Na dziesiątym albumie RHCP nie ma piosenki tytułowej. Było to dość nietypowe dla Red Hot Chili Peppers. Od 1991, i Blood Sugar Sex Magik, każdy krążek zespołu miał utwór odpowiadający tytułowi całości. I’m With You przerwało tę tradycję.

Utwór Brendan’s Death Song powstał w dniu, w którym muzycy RHCP dowiedzieli się o śmierci Brendana Mullena, założyciela kultowego klubu punkowego The Lingerie w Los Angeles. To właśnie on był pierwszą osobą, która w latach 80. dała szansę wówczas młodemu i nieznanemu zespołowi. 

Damien Hirst, brytyjski artysta, stworzył bardzo minimalistyczną grafikę przedstawiającą białe tło, kapsułkę oraz muchę. Okładka I'm With You wywołała sporo dyskusji, ponieważ pozostawiała odbiorcy dużą swobodę interpretacji.

Dzień przed ostatecznym terminem wyboru tytułu dla albumu, gitarzysta Josh Klinghoffer zapisał na kartce słowa I'm With You, czyli "jestem z tobą". Następnie pokazał je pozostałym członkom zespołu. Pomysł od razu przypadł im do gustu. 

Podczas sesji nagraniowych grupa była tak płodna, że stworzyła 50-60 kompozycji. Czternaście z nich trafiło na album, a kolejne 17 wydawano stopniowo w latach 2012–2013 na serii winylowych singli pod wspólną nazwą I'm Beside You.